生物工程学院江启慧、吴寿荣课题组在Advanced Science上发表肿瘤细胞铁死亡重要研究成果

近期，重庆大学生物工程学院江启慧、吴寿荣教授团队在2022年5月5日出版的国际权威学术期刊《Advanced Science》（IF：16.8）上发表题为“Homeostasis Imbalance of YY2 and YY1 Promotes Tumor Growth by Manipulating Ferroptosis” 的原创性研究论文。该论文第一作者为生物工程学院已毕业博士生李燕君，通讯作者为江启慧和吴寿荣，重庆大学为该论文的第一完成单位和通讯作者单位。

江启慧、吴寿荣团队通过应用基因编辑敲除技术、基因沉默技术以及基因突变技术等分子生物学技术揭示了在多种物种中高度保守、能调控哺乳动物7%基因的重要转录因子Yin Yang 1（YY1）和Yin Yang 2（YY2）在肿瘤细胞中共同调控细胞铁死亡通路的重要作用机制。YY1和YY2都属于阴阳家族（YY家族）因子，且具有高度同源性；该研究首次揭示了它们的失衡促进肿瘤细胞的恶性发展，为靶向YY家族信号通路的抗肿瘤策略提供重要实验基础，在肿瘤预防治疗中具有重要的科学研究意义及潜在临床应用价值。

阴阳因子YY1在多种物种中高度保守，且被预测能调控约7%的哺乳动物基因。YY1在肿瘤细胞中呈异常高表达并通过促进肿瘤细胞周期进程和细胞增殖、血管形成、葡萄糖和脂肪代谢重编程等促进肿瘤发生和恶化，是著名的促癌基因；靶向YY1一直被认为有望成为良好的抗肿瘤治疗策略，但目前一直没有靶向YY1抑制剂成功开发应用于临床肿瘤治疗。近年，人们发现YY家族另一名成员，YY2，在肿瘤细胞中呈低表达，其高表达反而对肿瘤发生发展起到相反的抑制作用。YY2基因来源于逆转录转座的YY1信使RNA，因此两者具有高度同源性并能与共同的DNA序列相结合。不过目前有关YY2的报道较少，而且在肿瘤发生发展中，YY2的肿瘤学生物功能及其作用也尚不清楚。

铁死亡是近年被发现的由于脂质过氧化导致的一种依赖于铁离子的细胞死亡方式。肿瘤细胞通过提高细胞内还原剂谷胱甘肽还原脂质过氧化、抑制铁死亡来促进自身的生存率，因此铁死亡的降低有利于肿瘤发展和恶化进展。本研究阐明了YY1和YY2能通过共同的DNA序列靶点与铁死亡信号通路关键因子SLC7A11的启动子结合，从而调控SLC7A11的表达水平。当时YY1与SLC7A11启动子的结合促进其表达水平，导致谷胱甘肽含量上升从而抑制肿瘤细胞的铁死亡；而YY2与SLC7A11启动子的结合则抑制其表达水平，减少谷胱甘肽的产生并促进肿瘤细胞的铁死亡。本研究首次揭示YY1和YY2在与SLC7A11启动子结合时很可能存在竞争性。肿瘤细胞中YY1呈高表达，而YY2呈低表达，因此，本研究的结果提示了肿瘤细胞内YY2的低表达导致YY1与SLC7A11的结合增多，SLC7A11表达被激活导致肿瘤细胞铁死亡降低，促进了肿瘤发生发展。

本研究首次揭示了YY家族的失衡通过对共同靶点起到相反的调控作用，共同抑制铁死亡信号并促进肿瘤的发生发展。该研究发现揭示了YY家族成员调控共同靶标因子的重要机制。同时，本研究成果提示了靶向YY1的抗肿瘤治疗药物需要具有高度靶点特异性，避免同时影响其同源因子YY2从而抵消靶向抑制YY1抗肿瘤治疗药物的肿瘤抑制效果，为成功研发靶向YY1抗肿瘤抑制剂奠定了新的研究思路和实验理论基础。此外，由于YY家族因子在调控生物功能中具有广泛作用，本研究所揭示的YY家族因子平衡调控的重要性可能在其他重大疾病防治中也具有重要意义。 

团队一直聚焦于癌基因与抑癌基因在细胞周期紊乱和有丝分裂调控的基础研究；该团队在YY家族领域研究中已开展多年的研究工作，先后发现YY1在调控肿瘤血管新生、肿瘤葡萄糖摄取、肿瘤磷酸戊糖途径及肿瘤脂质代谢中的作用，以及YY2在调控抑癌基因p53的作用。近年来该团队取得了多项创新性研究成果，相关研究结果已在《Science Advances》、《Cancer Research》、《EBioMedicine》、《Oncogene》、《Theranostics》等重要学术期刊上发表多篇系列研究论文。本项研究工作得到了国家自然科学基金（81872273、31871367、32070715及 82173029）和重庆市基础科学与前沿技术研究专项（cstc2018jcyjAX0374及 cstc2018jcyjAX0411）的部分支持。日本国家产业技术综合研究所Makoto Miyagishi教授参与了基因沉默技术和基因敲除细胞构建的部分技术工作。

原文信息：Yanjun Li , Juan Li, Zhuolin Li, Mankun Wei, Hezhao Zhao, Makoto Miyagishi, Shourong Wu*, Vivi Kasim*. Homeostasis Imbalance of YY2 and YY1 Promotes Tumor Growth by Manipulating Ferroptosis. Advanced Science, 2022, May; 9(13):e2104836.

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202104836