我校生物工程学院江启慧课题组在基于肿瘤抑制因子p53信号通路肿瘤治疗新靶点研究中获重要新进展

近日，我校生物工程学院江启慧团队在《柳叶刀The Lancet》旗下转化医学子刊《EBioMedicine》在线发表基于肿瘤抑制因子p53信号通路肿瘤治疗新干预靶点研究的新研究成果“Zinc-finger protein p52-ZER6 accelerates colorectal cancer cell proliferation and tumour progression through promoting p53 ubiquitination”(doi：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.070)。该研究通过对肿瘤抑制因子p53的分子机制探讨，发现了靶向肿瘤细胞MDM2-p53信号通路的临床肿瘤治疗干预新靶点。研究首先揭示锌指蛋白ZER-6的剪切体p52-ZER6蛋白促进结直肠癌发生发展的关键作用，并进一步阐明锌指蛋白p52-ZER6能显著增强肿瘤抑制因子p53蛋白与其上游负调控因子MDM2的结合，促进p53蛋白质的泛素化及降解，从而导致结肠癌细胞的增值紊乱和恶化。目前通过抑制MDM2-p53结合从而促进肿瘤细胞内p53的积累诱导肿瘤细胞的死亡是生物制药公司开展的临床肿瘤药物研发的焦点之一，本项目研究发现，靶向肿瘤细胞MDM2-p53信号通路的此类研发药物对肿瘤细胞的杀伤作用与细胞内p52-ZER6蛋白的表达水平密切相关。课题组基于此研究结果提出了p52-ZER6蛋白可作为结直肠癌治疗的新干预靶点；同时也为目前生物制药公司正开展的靶向MDM2-p53复合体抑制剂化合物的临床肿瘤药物研发提供了基于细胞内p52-ZER6蛋白表达水平的精准治疗新策略和理论指导。课题组基于本项研究成果已提交了两项国家发明专利申请，希望通过后续研究和社会合作有效促进临床转化医学研究。

肿瘤抑制因子p53自1979年被发现以来是迄今研究最多的肿瘤抑癌基因。p53被认为是最重要的基因组守护者，它的变异以及表达异常在癌症病人中非常常见，并且与肿瘤发生发展密切相关。肿瘤患者中，p53蛋白质表达往往呈显著下降，导致肿瘤细胞异常增值并能逃脱细胞周期检查点诱导的细胞死亡。MDM2是p53的上游负调控因子，它通过与p53蛋白质结合，促进p53蛋白质的泛素化及降解。因此，通过靶向MDM2-p53信号通路阻止MDM2与p53蛋白质的结合，从而促进肿瘤细胞p53蛋白质的功能恢复是临床肿瘤治疗的重要策略之一，也是目前临床肿瘤新药物研发的焦点之一。本研究发现锌指蛋白p52-ZER6能增强p53蛋白质与MDM2的结合，从而促进p53蛋白质的泛素化及降解，使肿瘤细胞中p53蛋白显著降低，最终导致肿瘤细胞的增值和成瘤能力显著上升。此外，研究发现p52-ZER6在结肠癌病人组织中表达异常升高，且肿瘤细胞中高表达的p52-ZER6显著降低了目前研发的MDM2-p53结合复合体抑制剂Nutlin类化合物对肿瘤细胞增值的抑制作用。因此，该研究成果不仅为肿瘤临床药物的研发提供了新的思路，同时也为肿瘤精准治疗提供重要的临床指导意义。

重庆大学生物工程学院江启慧副教授为该论文通讯作者，2019年已毕业博士生黄灿（现安徽医科大学副教授）为论文第一作者。江启慧课题组主要围绕细胞周期调控与肿瘤发生发展的分子机制，以及肿瘤微环境下肿瘤细胞生存信号相关的调控机制及其功能研究。近日，课题组有关致癌基因YY1通过调控肝癌细胞脂质代谢促进肿瘤微环境下肝癌细胞增殖的研究成果也已在生物医学期刊《Theranostics》在线发表（博士生李燕君为第一作者，doi:10.7150/thno.34931, in press）。近年课题组关于细胞周期与肿瘤发生发展的研究工作已在Science Advances、Cancer Research等国际期刊上发表系列研究论文。

 本次研究工作得到了国家自然科学基金重点项目，国家自然科学基金面上项目，重庆市自然科学基金以及中央高校基本科研业务费重点项目的大力支持；同时也得到了日本国家产业技术研究所和重庆大学附属肿瘤医院的合作支持。

论文链接：

https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(19)30592-4/fulltext